網站地圖 聯系我們搜索內部網English | 中國科學院
2019年一码三中三 所況簡介 機構設置 科研隊伍 科學研究平臺 院地合作 黨群園地 國際交流 博士后 研究生教育 科學傳播 信息公開
科研進展
成果報道
最新重要論文(影響因子PNAS及以上)
發表論文數據庫
所級學術報告
科學成果
發表論文
專著
專利
獲獎
專題
所史叢書
所慶專輯
建所50周年畫冊
現在位置:首頁 > 科研進展 > 成果報道
饒子和/王祥喜聯合研究團隊發現治療甲型肝炎先導化合物
2019-05-05 | 【     】【打印】【關閉

  2019年4月30日,《Plos Biology》在線發表了中國科學院生物物理研究所王祥喜研究員、饒子和院士和四川大學蘇丹教授合作的研究論文“Structural basis for neutralization of hepatitis A virus informs a rational design of highly potent inhibitors”。該工作中研究人員解析了甲型肝炎病毒與多株中和性抗體復合物三維結構,揭示了甲型肝炎病毒只有一個保守的抗原表位,利用該表位的結構信息,進行靶向篩選藥物化合物庫和活性驗證,最后發現一種用于頭頸部癌癥治療藥物可以作為治療甲型肝炎病毒感染藥物開發的先導化合物。這是饒子和/王祥喜聯合研究團隊繼解析甲型肝炎病毒精細三維結構(Wang X, et.al Nature 2015)、揭示甲型肝炎病毒中和性抗體R10“受體模擬”的中和機制(Wang X, et.al PNAS 2017)后又一重要研究成果,也是由結構到靶向藥物篩選的研究典范。

  甲型病毒性肝炎(Type A viral hepatitis),是由甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus, HAV)引起的一種傳染病,感染HAV后可引起不同程度的急性癥狀。現今全球每年仍有150萬甲型肝炎病毒的感染病例。甲型肝炎作為一種傳染病,其流行、爆發與該地區的收入狀況、衛生和生活條件密切相關。目前,甲型肝炎持續威脅著衛生和生活條件差的一些地區。然而最近大量研究發現,發達國家由于許多成年人缺乏天然或疫苗誘導的獲得性甲型肝炎免疫,導致甲型肝炎在這些地區大量爆發,開始成為一種新的公共衛生問題。盡管HAV疫苗是預防甲型肝炎的最有效的方式,但目前全世界范圍內僅有16個國家和地區將甲肝疫苗納入常規免疫接種范圍,所以全世界范圍內甲型肝炎感染的負擔仍然很嚴重。對于甲型肝炎的治療,尤其是針對大規模的突發性感染,到目前為止還未有特異性治療藥物上市,所以對于相關藥物研制尤為迫切。

  眾所周知,中和性抗體與病毒復合物精細三維結構的研究是確定其精確結合位點最直接、高效的技術手段,對于揭示機體免疫抑制機制及抗病毒藥物的研發起到至關重要的作用?;詿?,相關研究人員篩選分離得到了四株高中和活性的抗體。通過進一步的實驗發現這四株中和性抗體和之前分離得到的R10中和性抗體一樣能高效地抑制病毒與宿主細胞的結合。之后研究人員采用低溫冷凍電鏡單顆粒重構技術解析了四株中和性抗體與HAV復合物的高分辨率三維結構。通過對復合物結構比較發現,這幾株中和性抗體均圍繞在五次軸周圍,結合在衣殼蛋白五聚體邊緣,位于二次軸和三次軸之間,橫跨兩個五聚體,識別HAV衣殼蛋白上由VP3和VP2的共同組成的空間構象型表位,同時通過比較發現這一抗原表位在人源的6種HAV基因型中都極其保守。此外,研究人員觀察到,抗原表位的大部分氨基酸分布在一個“溝壑”兩旁,之前的研究所證明該區域是受體結合的潛在位點。這些特性都表明該區域是個理想的小分子抑制劑結合靶點。針對這個靶點,研究人員在單克隆抗體的重鏈中選擇了對衣殼蛋白結合有重要貢獻的四個氨基酸殘基作為藥效團進行建模,并利用這一藥效團模型在DrugBank庫中進行了大規模的計算機模擬藥物篩選。之后通過體外抑制實驗,從中篩選到了一個抑制效果最佳的先導藥物—golvatinib (IC50約為1uM)。相關功能實驗證明該小分子并不引起HAV顆粒穩定性改變,而是通過阻斷HAV與細胞表面受體的結合進而起到抑制HAV感染的作用。最后研究人員根據分子對接的結構從原子水平分析了其抑制機理,為進一步改造這一先導化合物提供了理論依據。研究人員基于全病毒顆??乖砦喚峁菇幸┪鍔杓樸肷稈〉惱庖徊唄?,對于發現針對其他人類重大疾病相關病毒的藥物開發是十分值得借鑒的。

  《Plos Biology》雜志特邀新西蘭奧塔哥大學電子顯微鏡中心主任MihneaBostina教授就本文,針對該研究領域撰寫綜述。同時,《Plos Biology》雜志也在網站首頁進行了新聞宣傳報道。

  中國科學院生物物理研究所王祥喜研究員、饒子和院士和四川大學蘇丹教授同為本文的通訊作者。曹磊、劉岯和楊盼博士為本文的共同第一作者,該研究得到中科院先導專項、中科院重點部署項目、科技部973項目、國家自然科學基金等資助。

  基于HAV抗原表位結構信息設計小分子抑制劑

文章鏈接:https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000229

(供稿:王祥喜課題組)

評 論
·生命科學與生物技術產業發展研討會
·王曉群課題組與北京大學和首都醫科大學合作共同繪制人腦前額葉發育的單細胞圖譜
·納米酶催化腫瘤光聲成像
·婁繼忠課題組與浙江大學合作在T細胞受體(TCR)抗原識別機制研究方面取得進展
·侯百東課題組發現納米顆??乖罨跏糃D4T細胞新機制
·生物物理研究所學術報告--The Genetics and Cell Biology of Spermatogenesis in the Nematode C. elegans
·Nuclear cloning, stem cells and reprogramming of the genome
·張宏課題組發現內質網蛋白VAPA/B與自噬蛋白互作調控自噬小體形成
                 2019年一码三中三
版權所有:中國科學院生物物理研究所     京ICP備05002792號 京公網安備 110402500011 號
地址:北京市朝陽區大屯路15號(100101) 電話:010-64889872
意見反饋聯系人:侯文茹 電子郵件:[email protected]
北京pk拾稳赚技巧 百人牛牛稳赢公式 重庆时时彩怎么作弊的 天津时时开奖公告 大乐透100%的出号规律 智能七星彩画规律软件 麻将赢牌技巧 即时比分007 七乐彩最近50期走势图 好运来计划软件下载 飞五游戏通比牛牛 北京pk赛车官网代理 澳洲赛车在线计划 官方 最佳投注比例 体育比分及时比分 北京pk赛车官网开奖